TTB “SARS-CoV-2 Varyantlarına İlişkin Bulgular Şeffaf Bir Şekilde Paylaşılmalı”

Türk Tabipler Birliği (TTB), dünyada üç ülkede ortaya çıkan mutasyonlar hakkında detaylı açıklama yaptı. Birlik yetkilileri Sağlık Bakanlığı’nı mutasyonların görüldüğü iller ve hastaların durumları hakkında şeffaf olmasını gerektiği konusunda uyardı.

TTB, mutasyonlar hakkında şu açıklamayı yaptı.

Koronavirüslerde, diğer RNA virüslerinde (örneğin influenza) olduğu gibi, çoğalma ve yayılma sırasında mutasyonlar gelişir. Mutasyonlar, yani gen dizilimindeki değişiklikler, çoğunlukla bir anlam taşımaz ancak bazı mutasyonlar virüs için bulaştırıcılığın artması gibi avantajlar sağlayabilir. Bu şekilde avantajlı hale gelen ve virüsün ilk halinden genetik yapı olarak farklı olan yeni virüs “varyant” olarak adlandırılır. Daha kolay bulaşan varyantlar zamanla seçilir ve baskın hale gelir.

Dünya Sağlık Örgütü’nün (DSÖ) 2 Şubat’ta yayımlanan haftalık durum raporunda şu ana kadar SARS-CoV-2 virüsünde VOC (Variant of Concern- Endişe Verici Varyant) kategorisinde olan üç varyantın saptandığı bildirilmektedir. Bu varyantlar, kısaca, B.1.1.7, B.1.351, P.1 olarak sıralanabilir. Bulaşma hızı belirgin olarak artmış olan bu varyantların, mevcut epidemiyolojik durumda değişikliklere neden olması nedeniyle risk oluşturduğu kabul edilmektedir.

Saptanıldıkları ülkelerde kısa sürede hâkim hale gelen bu varyantlar için salgın hızı ve dolayısıyla ölümlere etki için “kartopu etkisi”nden söz edilmektedir. Bu etkiyi tanımlayan modellemeye göre bu varyantlar bir coğrafyaya girdiklerinde bulaşma hızını %30 veya %50 artırmaları durumunda, 1-2 ay içinde o coğrafyada hâkim hale gelmektedir.

Üç varyant da SARS-CoV-2’nin evrimleşme hızından beklenenin ötesinde mutasyon biriktirmiş olmaları ile dikkat çekmektedir. Bu varyantların önemli bir özellikleri de diken proteinini kodlayan S geninin kritik noktalarında N501Y (üç varyant suşta da mevcut) ve E484K, K417N (V.2 ve V.3’te ortak) benzer değişiklikleri içermeleridir. Varyantlarda ortak mutasyonların birikmiş olması virüse avantaj sağladıklarına dair işaret olarak değerlendirilmektedir.

Türkiye’deki güncel durumu ise -pandemi sürecinde hep olduğu gibi- Sağlık Bakanı’nın tweetlerinden izlemekteyiz. Bakan, Türkiye’deki durumu 3 Şubat 2021 tarihli mesajında “Ülkemizdeki İngiltere mutasyonu 196 oldu. İki Güney Afrika, bir de Brezilya varyantı ile karşılaşıldı” olarak ifade etmiştir. Varyant suşların hangi şehir(ler)de, hangi yaş gruplarında görüldükleri, klinik seyrin nasıl olduğu ve benzeri bilgilere ise -yine hep olduğu gibi- ulaşabilmiş değiliz.

Oysa yazının ilerleyen bölümünde de görüleceği gibi, ilk olarak İngiltere’den bildirilen varyant suşunun %35 oranında daha ağır seyrettiğine ilişkin, analiz ve değerlendirme aşamasında bulgular vardır.

Varyantlar hastalık şiddetini ağırlaştırmasa bile, bulaşma hızındaki artış nedeniyle, salgın hızındaki “kartopu etkisi”nin ölümler için de geçerli olacağı anlaşılacaktır. Şöyle ki; basit bir matematik hesaplama ile, bulaşma hızı %50 artmış, enfeksiyon periyodu altı gün kabul edilerek, başlangıçta 1000 olgu olduğunu varsaydığımızda, bir ay sonra enfekte olanların 7,59 kat, iki ay sonra 57,67 kat artması ve buna bağlı olarak da, hastane yatışlarının ve ölümlerin artması kaçınılmazdır.

Ayrıca, bu üstel büyümenin hızlanması durumunda salgın kontrolü için alınan önlemlerin de yetersiz kalması söz konusudur. Matematiksel modellemeye göre bulaşma katsayısı olan R değerinin 0,7 olması durumunda enfektelerin %50 azaltılması 12 gün, R değerinin 0,9 olması durumunda ise 36 gün sürebileceği öngörülmektedir.

SARS-CoV-2 virüsünde meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya çıkan, epidemiyolojik açıdan önemli üç varyanta ilişkin güncel bilgiler aşağıda kısaca özetlenmiştir:

İngiltere Varyantı (B.1.1.7 varyantı ya da Varyant 1 ya da 501Y.V 1)

İngiltere’de Kent bölgesinde 2020 Aralık ayında dikkatleri çeken bu varyant 202012/01 olarak isimlendirilmiştir. Bu varyantın, eylül ayının ikinci yarısında ortaya çıktığı bildirilmiştir. Pandeminin başında, ocak ayında ilk kez açıklanan SARS-CoV-2 genomu ile 17 farklı dizilime sahiptir. Bunların 14’ü nokta mutasyon, üçü kısa aminoasit zincirlerinin yok olması yani delesyon şeklindedir.

Toplam dört gende meydana gelen mutasyonların bazılarının neye yol açtığı tam olarak belirlenememiş olmakla birlikte virüsün bulaştırıcılığının arttığı hem virüs kültürlerinde yapılan çalışmalarda hem de epidemiyolojik verilerle ortaya konmuştur.

Amino asit değişiklikleri;

• S geni: H69/V70 del.; 144 del; N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H
• ORF1ab geni: T1001I, A1708D, I12230T, del SGF 3675- 3677
• Orf8 geni: Q27stop, R52I, Y73C
• N geni: D3L, S235F şeklindedir.

Örneğin varyantın ortaya çıkmasına yol açan mutasyonlardan biri N501Y (virüsün Spike-S proteinini kodlayan S geninin aminoasit dizisindeki 501 numaralı asparajin [N] aminoasidinin tirosin [Y] aminoasidine dönüşmesi) olup, virüsün ACE 2 reseptörüne olan afinitesinin artmasına yol açmıştır. Yine örneğin Orf 8 genindeki değişikliğin fenotipik yansıması henüz bilinmemektedir. DSÖ’nün haftalık raporunda bu varyantın görüldüğü ülke sayının, 27 Ocak’tan 2 Şubat’a kadar olan bir haftalık dönemde, 10 ülkenin daha eklenmesiyle 80’e ulaştığı belirtilmektedir.

İngiltere’de, 3 Şubat’ta, London School of Hygiene & Tropical Medicine’dan (LSHTM) bir grup araştırmacı tarafından, hakem değerlendirmesi öncesi (pre-print), paylaşılan bir çalışmada İngiltere varyantının ölümcüllüğünün %35 daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Mevcut verilerin genç yaştakiler için geçerli olup olmadığını saptamak için yeterli olmadığının belirtildiği çalışmada 70 yaş üstü hastalarla ilgili durum paylaşılmıştır.

Henüz hakem değerlendirmesinden geçmemiş bu çalışmanın verilerine göre; COVID-19 hastalığı geçiren 70-84 yaş arasındaki kişiler varyant suş ile enfekte olmuşlarsa, önceki suş ile enfekte olanlara göre ölüm oranı %5’ten %6’ya çıkmaktadır; 85 yaş üstü erkeklerde de ölüm oranı %17’den %22’ye çıkmaktadır.

Güney Afrika Varyantı (B.1.351 varyantı ya da 501Y.varyant 2)

Güney Afrika’da, aralık ayında, güney yarıküre yaz aylarında olmasına rağmen yaşanan ikinci dalga sırasında saptanmıştır. Varyanttaki üç mutasyon, virüsün reseptöre bağlanan bölgelerindedir (K417N, E484K ve N501Y). Bu varyant ile ilgili endişe verici bulguların başında, aşılama sonrası gelişen antikorlar tarafından nötralizasyona karşı dirençli olabileceği gelmektedir çünkü nötralizan antikorların etkisine 10 kat azalmış bir duyarlılık saptanmıştır. Ayrıca bu mutasyonların tedavi amaçlı kullanılan bazı monoklonal antikorların etkinliklerini azalttığına dikkat çekilmektedir.

Güney Afrika’da baskın hale gelmiş olan bu varyantın da bulaşıcılığının artmış olduğu bilinmekle birlikte hastalığın seyri ile ilgili bir değişikliğe yol açıp açmadığı henüz belirsizdir.

Amino asit değişiklikleri;

• S geni: L18F, D80A, D215G, R246I, K417N, E484K, N501Y, A701V, del 242-44
• E geni: P71L
• N geni: T205I şeklindedir.

DSÖ’nün haftalık raporunda bu varyantın görüldüğü ülke sayının, 27 Ocak’tan 2 Şubat’a kadar olan bir haftalık dönemde, 10 ülkenin daha eklenmesiyle 41’e ulaştığı belirtilmektedir.

Brezilya Varyantı (P.1 veya B 1.1.28 varyantı)

Brezilya’nın Amazon eyaletinde yaygın halde bulunan bir varyanttır.

Bu bölgenin ve varyantın önemi %70’lik toplumsal bağışıklığa ulaşılmış bir bölge olmasına rağmen aralık ayında başlayan ani vaka artışlarına yol açmasıdır.

Daha önceden enfeksiyonu geçirmiş kişiler arasında yayılabildiğinden aşı etkililiği açısından da sıkıntıya yol açabilecektir.

Hem Güney Afrika hem de Brezilya’da ortaya çıkan varyantlar, İngiltere varyantı gibi 501Y mutasyonu taşıdığından ACE-2 reseptrüne artmış afinite göstermekte ve dolayısıyla daha yüksek bulaşıcılık özelliği kazanmış durumdadır. Hastalığın seyri ve mortalite üzerindeki etkileri henüz belli değildir.

Amino asit değişiklikleri;

• S geni: L18F, T20N, P26S, D138Y, R190S, K417N/T, , E484K, N501Y, H655Y, T1027I
• ORF1 ab geni: Del 3675-77 SGF, K1795Q, E5665D
• ORF 8: E92K
• N geni: P80R şeklindendir.

DSÖ’nün haftalık raporunda bu varyantın görüldüğü ülke sayının, 27 Ocak’tan 2 Şubat’a kadar olan bir haftalık dönemde, iki ülkenin daha eklenmesiyle 10’a ulaştığı belirtilmektedir.

Paylaşılan bilgilerden ve verilerden de görüldüğü gibi pandemi henüz kontrol altına alınamamış iken daha bulaşıcı ve hatta -maalesef ki- muhtemelen daha öldürücü olabileceği düşünülen türde varyantlar ortaya çıkmıştır.

Genel salgın yönetimi ile birlikte bu durumun da göz önünde bulundurulması ve gerekli düzenlemelerin yapılması çok önemlidir.

Mikrobiyoloji, enfeksiyon hastalıkları ve halk sağlığı uzmanlık derneklerinin vurguladıkları gibi “moleküler sürveyans” epidemiyolojik veriler ışığında planlanmalı, beklenmeyen kümeler, olgu artış hızında farklılık görülen bölgelerde virüs genomik analizleri yapılmalı, NGS (Next Generation Sequencing) ile yapılması gereken gen sekanslamaları pozitif testlerin %10’undan az olmamalı ve biyoinformatik desteği ile yorumlanmalıdır.

Moleküler sürveyans sonuçları; önlemlerinin arttırılması, tanı testlerinin yeni varyant suşlar açısından performansı, hastalığın seyrine ilişkin olarak sağlık kuruluşlarında gerekli düzenlemelerin yapılması, uygulanan tedavilerin sonuçlarının değerlendirilmesi, aşılamanın yeni ortaya çıkan suşlara etkisi gibi birçok konuda yol gösterici olacaktır.

Virüsler bulaştıkça mutasyon gelişmesi ve bazı mutasyonların kalıcı hale gelmesi kaçınılmaz olacaktır.

Aşılama stratejilerinin doğru kurulması, hızlı ve etkili bir aşılama ile bağışıklığın hızla oluşturulması, varyant gerçeği nedeniyle artan ve acil önemdedir.

Brezilya suşunun toplumsal bağışıklık gelişmiş bir bölgede oluştuğu, bu çerçevede hastalık geçirerek toplumsal bağışıklığa ulaşmanın sorunu çözmediği, toplumsal hareketlilik azalmadığında virüsün mutasyon geçirmesi ve benzer varyantların evrimsel doğal sürecin dışında hızlı biçimde şekilleneceği dikkate alındığında virüsün replike olmasına izin verilmeyecek toplumsal hareketlilik kısıtlaması önemli ve koruyucu olacaktır. Varyantlar ile ilgili uluslararası iş birliğinin önemli ve şart olduğunu bir kez daha hatırlatıyoruz. (BSHA – Bilim ve Sağlık Haber Ajansı)